Hormesis: La Revolución de la Dosis y la Respuesta

Hormesis: La Revolución de la Dosis y la Respuesta

TITULO : Hormesis: La Revolución de la Dosis y la Respuesta

AUTOR : Calabrese EJ y Baldwin LA

REVISTA : [Hormesis: The Dose-Response Revolution]

CITA : Annual Review of Pharmacology and Toxicology 43:175-197, 2003

MICRO : La hormesis, un fenómeno de relación entre la dosis y la respuesta, caracterizada por estimulación a bajas dosis e inhibición con altas dosis, ha sido frecuentemente observada en estudios adecuadamente diseñados, y es ampliamente generalizable como independiente de los agentes fisicoquímicos, el modelo biológico y el objetivo de evaluación.

Introducción

Durante los últimos 5 años se ha evidenciado que existen numerosas respuestas a la exposición de los agentes fisicoquímicos que ocurren más allá del nivel de los efectos adversos. Estos hallazgos pueden tener profundas consecuencias sobre la salud de los individuos y ponen a prueba no sólo cómo se diseñan los estudios, se integran los datos y se aplican los modelos de extrapolación bioestadística, sino cómo se define la propia toxicología. En realidad, señalan los autores, los datos emergentes sobre la relación entre la dosis y la respuesta sugieren con fuerza que los paradigmas que han guiado la toxicología durante tanto tiempo deberían ser redefinidos hacia el estudio de la "respuesta a la dosis total continuada". Además de sugerirse que la propia definición de la toxicología debería ser cambiada, ¿hacia donde lleva la revolución de la dosis y la respuesta?

¿Qué es la revolución de la dosis y la respuesta?

La revolución de la dosis y la respuesta es el cambio en la percepción de que la naturaleza fundamental del fenómeno dosis y respuesta no es lineal ni con umbral, sino en forma de U. La asunción de un umbral fue adoptada en experimentos comunes de observaciones físicas (puntos de fusión y de ebullición) y biológicas (determinación de respuestas a dosis elevadas). Además, en los objetivos de evaluación, tales como las enzimas séricas y los parámetros hematológicos, que son fácil y confiablemente medidos, se determinaron sus umbrales como la observación dominante. La linealidad de la baja dosis es una motivación de salud pública basada en la teoría, construida bioestadísticamente, imposible de determinar en cualquier práctica experimental concebible.

La comunidad toxicológica reconoce la existencia de dosis y respuestas con forma de U, no sólo como reales en casos específicos, sino también como ampliamente generalizables.

Sin embargo, la aceptación de dosis y respuestas en forma de U generalizadas y reales ha sido difícil de lograr, debido a múltiples motivos. En primer lugar, la toxicología ha sido progresiva e insidiosamente dependiente del rol de los gobiernos. En segundo lugar, existe el temor entre la comunidad toxicológica de que la aceptación de la hormesis como principio implique que bajas dosis de al menos algunas, aunque seguramente la mayoría de las sustancias tóxicas, produzcan efecto beneficioso en bajas dosis, como longevidad aumentada o disminución de incidencia de enfermedades. Tercero, la creencia de la universalidad de los umbrales biológicos está firmemente establecida y aceptada por la comunidad científica y los organismos regulatorios de la salud pública desde el comienzo del siglo XX. En cuarto lugar, a pesar de que los fenómenos de hormesis sean generalizados y reales, no son en realidad vistos demasiado frecuentemente, ya que su determinación requiere diseños de estudios ajustados y de gran tamaño, con un gran número de dosis, por encima y por debajo del nivel de los efectos adversos no observados (NEANO), adecuados en el tiempo y frecuentemente con un componente temporal. Por último, la estimulación por medio de bajas dosis es bastante moderada, como máximo, es sólo aproximadamente 30% a 60% mayor que los controles.

Evidencia de existencia de la hormesis

En 1996, los autores decidieron determinar si la hipótesis de la hormesis era toxicológicamente verosímil; para eso establecieron los criterios iniciales sobre la existencia del fenómeno, sobre la base de la conformidad de la dosis y respuesta con la curva beta hormética. Para establecer la hipótesis de manera objetiva desarrollaron criterios basados en el diseño de los estudios, características cuantitativas de las dosis y las respuestas, significación estadística y reproducibilidad de los hallazgos experimentales. Estos conceptos fueron transformados en una secuencia matemática y luego se aplicaron a miles de investigaciones toxicológicas.

Los autores determinaron que un gran número de estudios toxicológicos expresaban relaciones dosis y respuestas de forma bifásica hormética. Los hallazgos revelaron que tales efectos eran no sólo observados comúnmente entre las clases químicas y las fuerzas físicas, modelos animales, edad y género de los individuos y evaluaciones biológicas, sino también ampliamente generalizables. Asimismo, establecieron los datos cuantitativos de la dosis y respuesta hormética.

Además de estratificar los datos y los criterios evaluativos para la hormesis, llevaron adelante una perspectiva complementaria, acerca de si la estimulación con bajas dosis podría haber ocurrido por un proceso aleatorio. De las aproximadamente 1800 dosis por encima del NEANO, establecieron la proporción de respuestas que diferían estadísticamente de los controles en dirección de la hormesis, o en dirección opuesta. Si las respuestas fueran aleatorias, sería de esperar que variaran en forma similar para cada posibilidad. Sin embargo, las respuestas que mostraron significación estadística en dirección hormética, ocurrieron 32 veces más frecuentemente que en la dirección opuesta. Estos hallazgos apoyan firmemente la conclusión de que las respuestas horméticas no pueden ser explicadas por procesos aleatorios.

La siguiente crítica fue formulada por algunos investigadores que indicaban la necesidad de demostrar los mecanismos subyacentes a la hormesis para aumentar la credibilidad. Al respecto, se encontró que los investigadores típicamente utilizan los agonistas y antagonistas sintéticos, para analizar y luego reconstruir sus informes bifásicos de dosis y respuestas, por lo que el argumento en contra de la hipótesis hormética, como el de la frecuencia del acontecimiento, ya no es sostenible. La conclusión principal revelada por numerosas investigaciones orientadas en forma mecánica es que no hay un único mecanismo hormético. Cada evaluación considerada en un análisis hormético puede estar afectada por diferentes sistemas de receptores o por interacción entre los sistemas de receptores. Lo que cada mecanismo tiene en común es el hecho cuantitativo de la curva de dosis y respuesta, es decir que la amplitud y gama de respuesta estimulatoria con las bajas dosis, y su relación con el NEANO son sorprendentemente similares, independientemente del agente, modelo u objetivo de evaluación. Esto apoya con firmeza la conclusión de que el proceso hormético representa una estrategia común para la distribución de recursos, cuando los sistemas necesitan responder a perturbaciones metabólicas de bajo nivel.

El siguiente argumento empleado en contra de la hormesis es que no hay evidencia convincente de que sea operativa en el caso de neoplasias y mutaciones. Si bien existen desafíos particulares frente a la hormesis en términos de esos objetivos de evaluación, también hay en la literatura un gran número de casos que comprueban respuestas horméticas en varios estadios del proceso de carcinogénesis, incluso la formación tumoral, como las neoplasias inducidas por químicos y por la radiación. Los ejemplos discutidos no constituyen casos triviales ya que algunos fueron informados por laboratorios de gran experiencia, especialmente en el caso de la radiación, en donde los estudios han sido muy importantes, con cientos y a veces miles de animales, dosis, y tamaños de muestras que exceden los empleados en algunos ensayos de los EE.UU.

¿Cuándo existe evidencia suficiente?

Si bien los autores consideran que la evidencia acumulada es suficiente para colocar la hormesis en un lugar seguro de la toxicología, un hecho crítico es qué papel juega en la determinación del riesgo. La principal pregunta es si la hormesis debería ser probada caso por caso o debería ser aceptada como una asunción por defecto. Para establecerla caso por caso se requeriría un cambio sustancial en la forma es que es efectuada la aleatorización, y afectaría el número de animales por tratamiento, la selección de objetivos a ser medidos, así como el modelo animal específico y la necesidad de demostrar replicación de los hallazgos críticos, dado que las respuestas horméticas son generalmente moderadas. Por este motivo, el abordaje caso por caso en la aceptación de la hormesis para fines de aprobación de drogas, si bien parece racional y adecuado, entorpecería su aplicación en forma amplia. La evidencia que apoya la generalización del modelo hormético es suficientemente convincente, con frecuencia es más significativa en comparación con el modelo tradicional de umbral, y argumenta para su aceptación como la principal opción dosis y respuesta por defecto. Esta conclusión se enfatiza aun más en la práctica debido a que los abordajes bioestadísticos no pueden distinguir en forma preferencial entre los posibles modelos de dosis y respuesta para la mayoría de los experimentos individuales, dadas las limitaciones en el diseño experimental. Por lo tanto, es necesario tener en cuenta los datos provenientes del amplio cuerpo de los estudios disponibles, para derivar en asunciones por defecto con base toxicológica.

El concepto de hormesis se sostiene por su observación en áreas no toxicológicas

El significado de un concepto biológico es juzgado frecuentemente por su posibilidad de generalización y la extensión con que afecta disciplinas relacionadas. En este caso, el concepto hormético proporciona numerosas aplicaciones en múltiples áreas de las ciencias biológicas, así como provee las bases para los fundamentos teóricos dentro del amplio continuo de la evolución, la biología, la toxicología y la medicina.

Psicología experimental

Una ley muy conocida en psicología experimental describe una relación de dosis y respuesta cualitativa y cuantitativamente similar a la hormesis. Sus autores informaron en 1908 que el desempeño del aprendizaje en los roedores era optimizado por una pequeña cantidad de estrés, pero disminuía cuando ese estrés era muy bajo o muy alto. Esta observación es de interés considerable ya que proporciona un modelo experimental para establecer y manipular una dimensión cuantitativa de la dosis y la respuesta. Este fenómeno fue observado repetidamente durante el siglo pasado y rutinariamente discutido como un hecho general en numerosos textos de psicología introductoria. Investigaciones más recientes han explorado la sugerencia de que ese comportamiento puede estar relacionado con alteraciones endógenas en las concentraciones de los corticoides, y han reconstruido la dosis y respuesta bifásica de más estudios descriptivos en relación con los cambios bifásicos endógenos de los niveles de corticoesteroides.

Fitobiología

Alelopatía: Esta área de la biología vegetal estudia los efectos de los exudados de las raíces sobre los microorganismos y vegetales circundantes. Numerosos experimentos han demostrado que una amplia variedad de especies presentan respuestas bifásicas de tipo horméticas. Estas observaciones son notables porque sugieren que los efectos horméticos pueden ser instrumentos que afecten la aparición de sistemas ecológicos de sucesión primaria y secundaria. Además, numerosos investigadores han comenzado a utilizar el concepto de la hormesis en el contexto de la alelopatía para desarrollar herbicidas basados en productos naturales.

Herbicidas sintéticos: La medición a gran escala de agentes químicos ha demostrado fehacientemente la capacidad de los herbicidas para inducir respuestas bifásicas de dosis y respuesta de naturaleza hormética. El hallazgo de que bajas dosis de herbicidas pueden estimular el crecimiento vegetal tiene importantes implicaciones concernientes a la "corriente" herbicida y sus efectos sobre las cosechas.

Quimioterapéuticos

Numerosos agentes quimioterapéuticos como los antibacterianos, antivirales, antitumorales, antiangiogenéticos y el minoxidil presentan respuestas horméticas. Los datos temporales y cuantitativos de las dosis y las respuestas son similares a los informados para los agentes químicos y la radiación. El reconocimiento clínico de la respuesta hormética ha sido menospreciado, debido a que por lo general se focaliza sobre el funcionamiento de altas dosis de las drogas, ignorando la potenciación de la dosis bajas sobre los virus, bacterias, hongos o el crecimiento tumoral. Este hecho también se extiende al campo de los péptidos biológicos y su relación con el genoma humano.

Determinación del riesgo

Establecimiento del riesgo de azar

Si los efectos horméticos tienen alguna posibilidad, esto implica que la determinación de las estrategias por el riesgo de azar incluya un protocolo para establecer su posible aparición, ya que esto podría afectar el concepto y la derivación del NEANO, y podría cambiar si se determinara que la estimulación por bajas dosis es un efecto adverso. En este caso, la continuidad dosis y respuesta hormética, así como el incremento a bajas dosis y la disminución a altas dosis con respecto al control, podría ser evaluada como adversa. Sin embargo, si la estimulación con bajas dosis fuera considerada beneficiosa, tendría poco efecto directo sobre el concepto del NEANO, aunque podría afectar cómo se deriva el NEANO tradicional, así como desafiar el objetivo básico del procedimiento de determinación del riesgo, desplazándolo desde la focalización exclusiva sobre el hecho de evitar el potencial daño, a incluir también el concepto de beneficio.

Esas respuestas beneficiosas podrían incluir:

• Aumento del promedio de expectativa de vida
• Incidencia reducida de neoplasias
• Incidencia disminuida de nacimientos con malformaciones
• Incidencia reducida de enfermedades y trastornos diversos
• Potenciación del aprendizaje y de otros procesos de comportamiento positivo

Los efectos adversos sobre la salud podrían ser simplemente respuestas opuestas a aquellas establecidas como beneficiosas. Sin embargo, habría un número de respuestas que serían difíciles de resolver y clasificar como beneficiosas o adversas sin más determinaciones detalladas. Esas respuestas podrían incluir, entre otras, aumento del peso de los órganos, incremento del aumento de peso, fecundidad aumentada y respuesta inmunitaria incrementada.

La capacidad de establecer la hormesis dentro del contexto de esos objetivos de evaluación y su sentido de salud pública requiere la selección cuidadosa del modelo animal junto con el diseño de estudio adecuado, así como la aceptación de la expectativa hormética como una asunción por defecto.

Muchos organismos de regulación emplean esa aceptación por defecto para el establecimiento del riesgo de azar, de la exposición y de la determinación del riesgo.

Luego de definir la dosis límite más alta de la continuidad dosis y respuesta se podrían determinar dosis adicionales para definir la zona de respuesta subNEANO, lo que a su vez puede tener importancia para establecer el tamaño de la muestra y el poder estadístico.

En la práctica, sería deseable utilizar modelos animales que fueran razonablemente susceptibles de desarrollar enfermedades inducidas por ciertos agentes que tuvieran antecedentes de baja incidencia, ya que la determinación de la hormesis sólo ha sido posible para unos pocos objetivos de evaluación en bioensayos de tipo crónico, es decir, cuando la incidencia de antecedentes es alta.

Caracterización del riesgo

Riesgo no carcinogenético: En el caso del establecimiento del riesgo no carcinogenético la metodología actual se limita a la derivación del NEANO, a la aplicación de factores inciertos que derivan en una dosis de referencia y a la aplicación de una fuente relacionada de contribución. El proceso de derivación estándar utiliza un plan de determinación del riesgo que asegura que un agente controlado no debería tener efecto perjudicial sobre la población general, así como sobre la mayoría de los miembros del subsegmento de alto riesgo de la población. El concepto de hormesis proporciona una serie de nuevas opciones de manejo del riesgo para los evaluadores. En este caso, si las respuestas estimulatorias con bajas dosis fueran asumidas como beneficiosas, el evaluador podría considerar la hormesis como un beneficio potencial para la sociedad y podría estimar un estándar óptimo de exposición basado en la población. Si bien esto podría ser complejo y de abordaje controversial, excede el mero interés académico: buscaría estimar no un riesgo muy disminuido, sino una dosis óptima beneficiosa para la población.

La opción del mínimo riesgo, que ha guiado esencialmente a todas las oficinas de regulación de medicamentos, coloca el énfasis fundamentalmente en evitar el daño, sin tener en cuenta el beneficio. El abordaje del beneficio optimizado debería estar basado en el concepto de la hormesis e incorporar los datos de la gama de riesgos y beneficios para estimar una exposición estándar. Una metodología de ese tipo requeriría integrar información cuantitativa de las dosis y respuestas a lo largo del tiempo, para los subsegmentos normal y de alto riesgo de la población, su proporción relativa dentro esa población, y los costos y beneficios relacionados con los objetivos relevantes de evaluación para cada dosis.

Riesgo carcinogenético: Debido a que el concepto hormético asume la existencia de umbrales a dosis más altas que las de la zona hormética, la aceptación de la hormesis podría cambiar la práctica actual de establecimiento del riesgo carcinogenético. Es importante conocer que las normas actuales de determinación metodológica para el riesgo de cáncer asumen que los modelos animal y humano son igualmente susceptibles, lo que contrasta con el del riesgo no cancerígeno, en el que se asume que los humanos son 10 veces más sensibles.

Sielken y Stevenson han emitido recomendaciones para incorporar la hormesis en la determinación del riesgo:

• Los modelos de dosis y respuesta deberían tener mayor flexibilidad para incorporar la forma observada de los datos de dosis y respuesta; estos modelos no deberían ser elaborados para bajas dosis siempre decrecientes en forma lineal
• Las evaluaciones para la determinación del riesgo de azar deberían incorporar mayores oportunidades de identificar el sector hormético de la relación entre dosis y respuesta
• Deberían ser utilizadas nuevas dosis de medición que incorporaran la edad o dependencia del tiempo sobre el nivel de dosificación, más que un promedio horario diario de dosis, o sus análogos durante un corto período de tiempo
• La caracterización del riesgo con bajas dosis debería incluir la eventualidad de los efectos beneficiosos y la posibilidad de que un nivel de dosis tenga razonable certeza de eventos adversos no detectables
• Las determinaciones de exposición deberían caracterizar totalmente la distribución de las dosis actuales de la exposición, más que hasta los límites superiores
• Las determinaciones inciertas deberían incluir tanto los límites superiores como los inferiores
• El riesgo debería ser caracterizado en términos de efecto neto de una dosis dada para la salud, en lugar de un único efecto de la dosis sobre un único objetivo de evaluación de la enfermedad (por ejemplo, mortalidad total más que tipo específico de enfermedad mortal).

El hecho de que los valores horméticos infieran umbrales tanto para los objetivos de valuación cancerígenos como para los no cancerígenos, y que éstos presenten datos cuantitativamente similares de la respuesta hormética en el tiempo, indica hechos con base toxicológica para armonizar la determinación tanto del riesgo cancerígeno como del riesgo no cancerígeno.

Empleo de la hormesis para compatibilizar la determinación del riesgo cancerígeno y no cancerígeno

Los abordajes para los riesgos carcinogenéticos y no carcinogenéticos presentan fundamentalmente diferentes relaciones entre dosis y respuesta, ya que una es lineal a bajas dosis y la otra actúa a través de un umbral de dosis. Las determinaciones de la literatura hormética indican que la relación dosis y respuesta de las respuestas al cáncer inducidas por la radiación y los químicos, y las de las no cancerígenas, son fundamentalmente en forma de U. Además, los datos cuantitativos de dosis y respuesta en ambas instancias son similares e independientes de los mecanismos específicos farmacológicos y toxicológicos.

Si la relación de unidad por la vía del paradigma hormético pudo ser reconocida a mediados de la década de 1970, ha sido porque fue capaz de elaborar un marco integrado para la determinación del riesgo, por lo que, si la hormesis es un procedimiento efectivo, los encargados de la regulación de los medicamentos deberían incorporarla.

Desafío comunicativo

La aceptación de la hormesis será dificultosa porque:

• Los organismos reguladores necesitan aceptar la posibilidad de que sustancias tóxicas, aun las más tóxicas, pueden tener efectos beneficiosos en bajas dosis
• Será vista como un beneficio para la industria química
• Las administraciones que acepten el concepto como elemento central de determinación del riesgo serán fuertemente atacadas
• El público podría estar muy confundido debido a que la totalidad de los medios de comunicación sobre datos medioambientales siempre han caracterizado los contaminantes como dañinos
• Muchas industrias prosperan con el temor medioambiental, como las compañías que elaboran terapéuticas para el amianto y el radón; éste sería el caso de la agricultura y otros tipos de industrias.

A pesar de estos impedimentos, existen acciones que sugieren que el concepto de la hormesis podría ser incorporado por la sociedad.

Implicancias legales

Si bien deben ser más exploradas, el concepto ha comenzado a ser integrado a los estudios de leyes, tal como la incorporación de la idea de efectos beneficiosos inducidos por los contaminantes, en la determinación del riesgo y los procesos de costo y beneficio.

Discusión

La hormesis es un concepto toxicológico que ha sido marginado durante los últimos 70 años por varias generaciones de toxicólogos, si bien existen evidencias de cambios. La principal razón para esa marginación proviene del énfasis en el testeo de las altas dosis en el pasado histórico y reciente, y lo inadecuado de la gran mayoría de los diseños de estudios toxicológicos para establecer las respuestas subNEANO.

La hormesis ha sido vista como un desafío directo a la linealidad de las bajas dosis porque afirma la existencia de umbrales, aunque también implica la forma en que es determinado el riesgo de azar, que puede aplicarse tanto para el riesgo cancerígeno, como para el no cancerígeno.

El reconocimiento de que agonistas y antagonistas endógenos y exógenos presentan relaciones horméticas de dosis y respuesta, puede afectar no sólo la experimentación farmacológica sino también la práctica clínica. Existen numerosos ejemplos que indican que los agentes que actúan como antagonistas a altas dosis pueden ser agonistas parciales a dosis más bajas, de acuerdo con una respuesta de dosis hormética. Esto implica que los mismos agentes utilizados para tratar los tumores a altas concentraciones pueden potenciar su crecimiento a dosis más bajas. Los autores consideran que los datos sustantivos y en aumento en apoyo de la perspectiva hormética están en fases tempranas, y que los cambios en las ciencias biomédicas y toxicológicas serán vistos como una verdadera revolución, que afectará como una ola las percepciones, principios y actividades toxicológicas.

Ref : INET, SAMET, FARMA, CLMED

Resumen objetivo elaborado por el
Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)

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AHANAOA A. C.
Lic. Nut. Miguel Leopoldo Alvarado
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